Uma equipe internacional de pesquisadores descobriu como uma toxina produzida pela bactéria comum no intestino Bacteroides fragilis consegue atingir as células do cólon, esclarecendo um enigma que perdurava por mais de 15 anos. O estudo, publicado na revista Nature, detalha que a toxina, chamada BFT, precisa se ligar primeiro a uma proteína do hospedeiro, a claudina-4, para causar danos nas células do cólon.
Descoberta do receptor que permite a ação da toxina
O grupo liderado pelo Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e pela Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins utilizou uma técnica de triagem genômica com CRISPR para desativar genes em células epiteliais do cólon e identificar quais eram essenciais para a ação da toxina. A proteína claudina-4 se destacou como indispensável para a fixação da BFT. Sem essa ligação, a toxina não consegue atacar a proteína E-caderina, que mantém a barreira protetora do cólon, impedindo a inflamação crônica que pode levar ao desenvolvimento de tumores.
Avanços na prevenção do dano causado pela toxina
Para comprovar a interação entre claudina-4 e BFT, o time de pesquisa colaborou com especialistas em biologia estrutural do Instituto de Biologia Molecular de Barcelona. Eles demonstraram que os dois formam um complexo estável em laboratório. Em seguida, testes em modelos animais realizados junto à equipe da Harvard Medical School mostraram que uma versão solúvel da claudina-4, funcionando como um receptor falso, conseguiu bloquear a toxina, protegendo os camundongos dos danos no cólon.
Segundo Maxwell White, candidato a doutorado e um dos líderes da pesquisa, essa estratégia poderá ser aprimorada com o desenvolvimento de pequenas moléculas ou outros agentes biológicos com melhor desempenho farmacológico para impedir os efeitos da toxina.
Desafios e próximos passos
Embora a interação entre BFT e claudina-4 tenha sido confirmada, ainda não foi possível obter a estrutura exata dessa ligação entre a toxina e o receptor. Modelagens atuais não foram suficientes para detalhar esse mecanismo molecular.
A pesquisa contou com apoio do Instituto Bloomberg-Kimmel para Imunoterapia do Câncer, Janssen Research and Development, Cancer Research UK, National Institutes of Health e Howard Hughes Medical Institute. Entre os autores estão Cynthia Sears, Maxwell White, F. Xavier Gomis-Rüth, Ulrich Eckhard e outros pesquisadores das universidades Johns Hopkins e Harvard.
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Com informações de www.sciencedaily.com.
